Stadsarchivaris Samuel Muller Fz., die in 1874 aantrad, haalde het museum uit de sluimerstand, waarin het na de dood van Van Asch van Wijck was verzonken. Hij liet het opknappen en herinrichten, bracht een zekere systematiek aan en maakte serieus werk van het uitbreiden van de collectie. In 1891 verhuisde het museum onder zijn leiding naar buitenplaats Het Hoogeland aan de Biltstraat. Daar werden meerdere stijlkamers ingericht. Het bezoekersaantal liep daarna op van 2000 naar 20.000 bezoekers per jaar. Sinds 1921 is het Centraal Museum gevestigd in het voormalige Agnietenklooster op het Nicolaaskerkhof, dat sinds de Middeleeuwen achtereenvolgens als fabriek, weeshuis en kazerne in gebruik was geweest. De collectie van de stad Utrecht werd samengevoegd met verschillende particuliere collecties en ondergebracht in één 'centraal' museum. Zie daar de oorsprong van de naam Centraal Museum. Sindsdien waren daar ook de collecties van het genootschap Kunstliefde, het Aartsbisschoppelijk Museum en het Utrechtsch Museum van Kunstnijverheid te zien.

In de loop van de twintigste eeuw verschoof het accent van het Centraal Museum meer richting hedendaagse kunst, mode en vormgeving. Het museum heeft de grootste collectie Rietveld-objecten ter wereld. Door de jaren heen is het gebouw diverse keren gerenoveerd, uitgebreid en heringericht. Zo was de Utrechtse architect Mart van Schijndel in 1989 verantwoordelijk voor de verbouwing van het oude stallencomplex tot een expositieruimte, die via een ondergrondse gang met het hoofdgebouw werd verbonden. Ook de aula van het Centraal Museum is van die datum en van Van Schijndels hand.

Mettertijd is het 'labyrintische karakter' van het museum meermalen onderwerp van discussie geweest. Door de kruipdoor-sluipdoor-structuur van het gebouw vinden nieuwe bezoekers er niet makkelijk hun weg.

De laatste grootscheepse verbouwing – door de Vlaamse architecten Stéphane Beel, Lieven Achtergael en Peter Versseput – dateert van 1999. Het Centraal Museum ging de millenniumdrempel over met een nieuw glazen entreegebouw aan de zijde van de Nicolaïkerk, en een vijf verdiepingen hoge glazen toren met lift en trappen. Er kwam een nieuwe afdeling voor kinderen en een multimediaal informatiecentrum.

De bekende Nederlandse ontwerper Richard Hutten werd aangetrokken voor het interieur van de boekwinkel en het restaurant, dat naar de vroegere kloosterfunctie 'Refter' (kloostereetzaal) werd genoemd. Hutten ontwierp speciaal voor de Refter de Centraal Museum-stoel, een kloeke stoel van kunstof, die nog steeds in productie is en best een 'icoon' van hedendaags Nederlands design genoemd mag worden. Het uniform dat het illustere modeduo Viktor & Rolf voor de museumsuppoosten ontwierp, een spijkerpak met een groene sjerp, was een minder lang leven beschoren.

Enkele losse jaartallen

1930

In de loop van 1930 wordt aan de Van Hoornekade in Utrecht het 'Utrechtse schip' gevonden, een van de paradepaardjes van het Centraal Museum. Het meet 17,8 bij 3,8 meter en is ca. 1000 jaar oud. De bodem van het schip bestaat uit een uitgeholde eik. Uit jaarringenonderzoek is gebleken dat het tussen 997 en 1027 is gebouwd.

1987

Sinds 1987 is het Rietveld Schröderhuis toegankelijk voor publiek. Na de dood van eigenaresse Truus Schröder in 1985 kwam het door Gerrit Rietveld ontworpen huis in handen van de Stichting Rietveld Schröderhuis, die het na restauratie in beheer van het Centraal Museum gaf.

1990

De exploitatie en het beheer van de 18de-eeuwse buitenplaats Oud-Amelisweerd, eigendom van de gemeente Utrecht, wordt in 1990 aan het Centraal Museum toevertrouwd. Vermaard is het huis om zijn 18de-eeuwse Chinese behang, dat in zeldzaam goede staat verkeert.

2006

Op 18 februari 2006 gaan de deuren van het dick bruna huis open, recht tegenover het Centraal Museum. Het is een dépendance van het museum. Centraal staat het werk van Dick Bruna: zijn kinderboeken en zijn grafische ontwerpen.

2013

Het museum is geen 'Dienst' van de Gemeente Utrecht meer, maar gaat zelfstandig verder. Een stichting met een Raad van Toezicht is per 2013 nieuwe bestuursvorm. Het gebouw en de collectie blijven eigendom van de gemeente. Met de verzelfstandiging is ook de start van de herinrichting van het museum en de omgeving afgekondigd.

2015-2016

De ingang is verplaatst naar de Agnietenstraat. De routing is hierdoor flink verbeterd. De Middeleeuwse kapel is getransformeerd tot sfeervolle publieksbalie, winkel en informatiecentrum. Op 6 juli sluit het dick bruna huis voor een grootse verbouwing. In februari 2016 gaat het weer open, als nijntje museum. Dit nieuwe museum is ruimer dan het dick bruna huis, en de inhoud is helemaal afgestemd op families met jonge kinderen.